Limita al norte con la Región de Tarapacá, al sur con la Región de Atacama, al noreste con la República de Bolivia y al sureste con la República Argentina (en el hito tripartito de Zapaleri) y al oeste con el Océano Pacífico.
Cuenta con una superficie de 126.049,1 km² y una población estimada al año 2010 de 575.268 habitantes. La región está compuesta por las provincias de Antofagasta, El Loa y Tocopilla, siendo la capital regional el puerto de Antofagasta.
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Actualmente está en estudio la escición de región en dos: la actual provincia de Antofagasta pasaría a ser la región homónima mientras que la Provincia de Tocopilla y la Provincia de El Loa pasarían a constituír la nueva Región de El Loa con Calama como su capital.
El clima es desértico en el interior con una gran oscilación térmica, la que se acentúa a mayor altitud. En tanto, en el litoral, el clima es templado gracias a la influencia de la Corriente de Humboldt. Debido a la existencia del farellón costero, se produce la camanchaca, una espesa niebla que permite la irrigación del desierto gracias al uso de atrapanieblas.
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